2018初级药师资格考试《相关专业知识》复习讲义第三章(5)

发布时间:2018-01-02 共1页

(三)热原(熟练掌握)

热原:是微生物产生的内毒素。大多数细菌都能产生,致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。

热原的组成:热原是微生物产生的一种内毒素,它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物,其中脂多糖是内毒素的主要成分,具有特别强的热原活性。因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

热原的性质:

①耐热性:一般说来,热原在600C加热1小时不受影响,1000C也不会发生热解,在1800C3~4小时,2500C30~45分钟或6500C1分钟可使热原彻底破坏。

②滤过性:热原体积小,约在1~5nm之间,故一般滤器均可通过,即使微孔滤膜,也不能截留;但活性炭可以吸附热原。

③水溶性:热原能溶于水。

④不挥发性:热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水,故应设法防止。

⑤其它:热原能被强酸、强碱所破坏,也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏,超声波也能破坏热原。

例:对热原的性质描述正确的是

A反渗透法不能除去热原

B可用活性炭吸附除去热原

C不耐强酸、强碱、强氧化剂

D有一定耐热性、不溶于水

E可以滤过并且具有不挥发性

答案BCE

热原污染的途径:

①从溶剂中带入:这是注射剂出现热原的主要原因。主要是配制药液用的注射用水,故应使用新鲜注射用水,最好随蒸随用。药典规定供配制用的注射用水必须在配制后12h内使用。

②从原料中带入

③从容器、用具、管道和装置等带入

④从临床使用时所用器具带入

热原的除去方法:

①高温法:对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于2500C加热30分钟以上,可以破坏热原。

②酸碱法:玻璃容器皿、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或氢氧化钠处理,可将热原破坏

③吸附法:常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%~0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。

④离子交换法:国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。

⑤凝胶滤过法:国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水。

⑥反渗透法:用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。

⑦超滤法:也能除去热原。

⑧其他方法:采用二次以上湿热灭菌法,或适当提高灭菌温度和时间,处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液也能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。

热原检查法:家兔法: 体内热原试验法.(中国药典规定热原用此法检查);

鲎试剂法: 体外热原试验法,其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种,如放射性药物和肿瘤抑制剂等。(操作简单、对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏,目前不能完全代替家兔法)

(四)注射剂的制备

1注射剂的工艺流程与环境要求

注射剂的工艺流程 包括原敷料和容器的前处理、称量、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。

无菌无热原、澄明度

对环境洁净度的要求 :

1)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行;冷却应在洁净区内进行。

2)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。

3)可灭菌的产品可在控制区操作。

环境区域划分为:洁净区和控制区。洁净区洁净度级别为10000级或100级。控制区洁净度级别为>10万级或10万级。

洁净室的气流形式:层流和乱流。

层流:空气流以平行线的方式流动,不易碰撞结成大粒子,无死角。常用于100级的洁净区。

2.原敷料的准备

原料(附加剂)实际用量=(原料(附加剂)理论用量×成品标示量百分数)/原料(附加剂)实际含量

3.注射剂的容器及处理

安瓿的种类和式样

容器要求:

玻璃容器的处理方法(掌握):

安瓿的检查:物理、化学、装药试验

安瓿的切割与圆口

安瓿的洗涤:用离子交换水或0.5%醋酸水溶液灌瓶蒸煮,使瓶内灰尘等杂质洗涤干净、玻璃表面的硅酸盐水解、微量的游离碱和金属盐溶解。

设备:喷淋式安瓿洗涤机组、气水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组

干燥与灭菌:120℃~140℃烘箱内干燥;需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌1.5小时。大生产多采用隧道式烘箱,红外线加热,200℃左右。

3.注射液的配制与滤过(熟练掌握)

(1) 投料

(2)配液:浓配及稀配

(3)滤过

滤过是指用多孔性介质(滤过介质、滤材),使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作,用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。由于注射剂有微粒要求,过滤显得尤为重要。滤过是保证注射液澄明的关键操作。

滤过机理与影响因素

1.滤过机理

1)介质滤过

(1)表面(筛析)截留作用 粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。

(2)深层截留作用 粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部,被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。

2)滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质的表面之上,滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。

2.滤过的影响因素 滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等

操作压力越大,率速越快;孔径越窄,阻力越大,率速越慢;滤过速度与滤器的表面积成正比;粘度越大,率速越慢;率速与毛细管长度成反比

3.提高过滤速度的措施

1)改变压力 采用加压或减压的方法

2)降低药液粘度 趁热滤过

3)加入助滤剂 减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。

4)更换滤材或动态滤过 减小滤渣的阻力

5)先粗滤再精滤 滤过时先用孔径大的滤过介质(如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等)滤过,再用孔径小的滤过介质(如垂熔玻璃、微孔薄膜等)滤过。

滤过装置

普通漏斗:适用于少量液体制剂的预滤。

砂滤棒 :价廉易得,滤速快,适用于大生产中粗滤;砂滤棒对药液的吸附性强,难以清洗。

国产主要有硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒。硅藻土滤棒质地疏松,适用于粘度高、浓度大的药液;多孔素瓷滤棒质地致密,适用于低粘度的药液。

垂熔玻璃滤过器:

1)特点 优点:化学性质稳定,对药液pH值无影响;滤过时不脱渣,无吸附作用;易清洗,可热压灭菌。缺点:价格高,脆而易破。使用后要用水抽洗,并以1%~2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。

2)按形状分类 滤棒、滤球和漏斗。

3)规格 是按滤板孔径大小来划分的,有1~6号。6号孔径最小,在2μm以下,可用于滤菌;4号多用于减压或加压过滤,3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过(精滤)。

板框式压滤机:过虑面积大,可在各种压力下使用。可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料,特别适用于含少量微粒的待滤液。多用于预滤。装配和清洗麻烦,容易滴漏。

微孔滤膜滤过器:

1)特点 微孔滤膜的孔径小而均匀,对微粒的截留能力强;空隙率大,阻力小,滤速快;无介质脱落;不影响药液的pH值;吸附性小;滤膜用后弃去,不会产生交叉污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过,使用前需做完整性检查。(主要用于药液的终端过滤)

2)应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内,孔径不同则用途不同。

(1)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过,其目的是除去少量微粒,提高注射液的澄明度,常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜;

(2)用于热敏性药物的除菌滤过,如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等,常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜;

(3)微孔滤膜针头滤过器,用于静脉注射,防止微粒或细菌注入体内;

(4)菌检。一般用0.45um.